پنی‌سیلین‌ها گروهی از داروهای آنتی‌بیوتیک هستند که در برابر ارگانیسم‌های آسیب‌پذیر به خصوص باکتری‌های گرم مثبت به کار می‌روند. پنی‌سیلین‌ها اولین گروه از دسته آنتی‌بیوتیکهای بتالاکتام هستند.

مکانیزم اثر

عملکرد بتالاکتامها به طور خلاصه به این صورت است:

اتصال به پروتئین‌هایی در دیواره سلولی باکتری به نام پروتئین متصل شونده به پنی‌سیلین (PBP).
مهار ترانس پپتیدازها می‌شوند در نتیجه ترانس‌پپتیداسیون که به معنی ایجاد اتصال متقاطع در ساخت پپتیدو گلیکانهای دیواره سلولی باکتری است مختل می‌شود.
در نهایت آنزیم‌های اتولیتیک که هیدرولازهای مورین نام دارند، (مورین مترداف پپتیدو گلیکان می‌باشد) و در باکتری‌هایی که در معرض پنی سیلین قرار گرفته‌اند فعّال شده و موجب تخریب پپتیدو گلیکان می‌شوند.

نتیجه این فرایند تخریب دیواره باکتری و از بین رفتن سلول باکتری است.

مقاومت به پنی‌سیلین

بتالاکتاماز: بعضی از باکتریها توانایی تولید این آنزیم که باعث تخریب حلقه بتالاکتام است را دارند یا به دست آورده‌اند. شامل گونه‌های استافیلوکوک اورئوس، گونوکوک، هموفیلوسها و کولیفرمها
فقدان پروتئین متصل شونده به پنی‌سیلین یا نفوذناپذیری دیواره سلولی، که در انواع مقاوم پنوموکوک، استافهای مقاوم به متی‌سیلین و انتروکک دیده می‌شود.
نقص در عملکرد آنزیمهای اتولیتیک که عامل مقاومت در گونه‌هایی از استافیلوکوک و استرپتوکوک گروه B است.

انواع پنی سیلین G

فرم اصلی و اولیه پنی‌سیلین، بنزیل پنی سیلین (پنی سیلین G) است که شامل هستهٔ ۶- آمینو پنی سیلانیک اسید که در تمام پنی سیلین‌ها مشترک است به اضافهٔ یک زنجیرهٔ فرعی بنزیل.

ساختار هسته پنی سیلین

پنی سیلین G محلول در آب که بسرعت متابولیزه می‌شود.
پنی سیلین G پروکائین که در آن پنی سیلین G به پروکائین متّصل شده‌است. این شکل دارو آهسته تر متابولیزه شده، هنگامی که به صورت داخل عضلانی تزریق می‌شود، درد کمتری ایجاد می‌کند زیرا پروکائین بصورت یک عامل بیحس کننده عمل می‌نماید. در غلظت‌های ۸۰۰۰۰۰ واحدی و ۴۰۰۰۰۰ واحدی با فاصله تزریق ۲۴ ساعتی معروف هستند. برای درمان عفونت‌های شدید به مدت ۱۰-۵ روز به فاصله ۲۴ ساعت تزریق عضلانی می‌شوند.
پنی سیلین G بنزاتین که در آن پنی سیلین G به بنزاتین متّصل شده‌است. این شکل دارو بسیار آهسته متابولیزه می‌شود و غالباً به عنوان یک فراوردهٔ ذخیره‌ای شناخته می‌شود (به عنوان نمونه آمپول ۱۲۰۰۰۰۰). اثر پنی سیلین بنزاتین به آرامی (۲۴ ساعت) شروع شده و به مدت طولانی تری (۴-۳ هنته) می‌ماند. این نوع پنی سیلین‌ها بعد از تزریق عمیق عضلانی با مقدار آب مقطری که کارخانه سازنده توصیه می‌کند به شکل یک توده چسبنده داخل عضله می‌ماند و به آرامی از کناره‌ها توسط مایعات بین بافتی تجزیه شده و پنی سیلین G را وارد جریان خون می‌کند. این نوع پنی سیلین باید با فاصله ماهیانه تزریق شود. مورد مصرف اصلی آن در گلو درد استرپتوکوکی یا همان آنژین چرکی گلو می‌باشد.
پنی سیلین ۶:۳:۳ که به پنی سیلین آهسته رهش معروف است و از ۶۰۰۰۰۰ واحد پنی سیلین G بنزاتین + ۳۰۰۰۰۰ واحد پنی سیلین G پروکائین + ۳۰۰۰۰۰ واحد پنی سیلین G تشکیل شده است. بعد از تزریق عضلانی ابتدا پنی سیلین G فورا جذب و وارد جریان خون می‌شود (که حدود ۴ ساعت دوام دارد) سپس پنی سیلین G پروکائین نسبتا سریع جذب می‌شود که حدود ۲۴ ساعت دوام دارد بالاخره پنی سیلین G بنزاتین به آرامی و در مدت ۳-۴ هفته وارد خون شده و میزان پنی سیلین G را در آن مدت در جریان خون در حد درمانی نگه می‌دارد. در عفونت‌های شدید و حاد یک ویال از راه عضلانی تزریق می‌شود و در عفونت‌های مزمن دارای عواقب هر ۴-۵ روز یک ویال از راه عضلانی تزریق می‌شود.

طیف اثر و کاربردهای بالینی

طیف اثر پنی‌سیلین محدود بوده و هنوز در کاربرد بالین به کار می‌رود. شامل عفونتهای ایجاد شده توسط:

استرپتوکوک، شامل پنوموککهای حساس (۳۰-۳۵٪)
مننگوکوک
باسیلهای گرم مثبت حساس (کلوستریدیا، اکتینومایسس)
اسپیروکت شامل عامل ایجاد سیفلیس
انواع استافیلوککی که بتالاکتاماز تولید نمی‌کنند.
بی‌هوازیها به جز انواع تولیدکننده بتالاکتاماز همچون باکترویید فراژیلیس

توسعه پنی‌سیلین

طیف اثر محدود پنی‌سیلین و همچنین عدم جذب خوراکی آن منجر به تغییراتی در ساختار شیمیایی پنی‌سیلین گردید و داروهای موثرتر دیگری تولید شدند. موثر بودن پنی سیلین‌ها در برابر باسیل‌های گرم منفی را می‌توان با یک رشته دگرگونی‌های شیمیایی در زنجیره پهلویی پنی سیلین‌ها افزایش داد. آمینوپنی‌سیلین‌ها شامل آمپی سیلین و آموکسی سیلین در برابر باسیل‌های گرم منفی فعال هستند که پنی سیلین‌ها در برابر آنها غیر فعال بوده‌اند. با این حال داروهای مزبور در برابر برخی ارگانیسمها به خصوصپسودوموناس آئروژینوزا و کلبسیلا پنومونیه موثر نمی‌باشد. یکی از اشکالات مهم پنی سیلین آبکافت شدن آن توسط اسید معده‌است که با تغییر زنجیره پهلویی برطرف می‌شود. محلی که اسید معده مایه آبکافت دارو می‌شود در پیوند آمیدی میان زنجیره پهلویی و هسته پنی سیلانیک اسید می‌باشد. اصلاح جزئی در این محل در زنجیره پهلویی، همانند افزودن اکسیژن که به سنتز پنی سیلین V می‌انجامد یا افزودن گروه آمین (که به سنتز آمپی سیلین می‌انجامد) از آبکافت دارو جلوگیری کرده و در این روی توانا خواهیم بود که دارو را به گونه خوراکی مصرف نماییم. در برابر عملکرد بتالاکتاماز باکتریها تغییرات دیگری به وجود آمد، دست یابی آنزیم به حلقهٔ بتا لاکتام را می‌توان با اصلاح زنجیرهٔ پهلویی سد نمود. این عمل با افزودن حلقه‌های بزرگ آروماتیک صورت می‌پذیرد که در بر گیرنده گروه‌های اتیل و متیل فراوان هستند (متی سیلین، اکساسیلین، نفی سیلین و دیگر). دفاع دیگری که در برابر بتا- لاکتامازها هست مهار کننده‌هایی مانند اسید کلاوونیک و سالباکتام می‌باشند. این مواد آنالوگ‌های ساختمانی پنی سیلین بوده که فعالیت ضد میکروبی کمی دارند ولی با قدرت بسیار به بتا- لاکتامازها اتصال یافته و مایه محافظت از پنی سیلین می‌شوند. ترکیباتی همانند آموکسی سیلین - اسید کلاوولانیک (آگمنتین یا کوآموکسی کلاو) از این خاصیت بهره گرفته‌اند.

عوارض دارو

عموماً گفته می‌شود، پنی سیلین‌ها در سطحی که اثر بالینی شان خودنمایی می‌یابد غیر سمی هستند. اشکال اصلی این ترکیبات افزایش حساسیتی (Hypersensivity) است که به گونه تقریبی در ۱ تا ۱۰ درصد بیماران روی می‌دهد. واکنش‌های افزایش حساسیت دربرگیرنده شوک آنافیلاکسی، بثورات پوستی، کم خونی همولیتیک، نفریت و تب دارویی می‌باشد. آنافیلاکسی جدی‌ترین عارضهٔ دارو است که در ۰٫۵ درصد بیماران روی می‌دهد. مرگ برآمده از آنافیلاکسی در ۰٫۰۰۲ درصد بیماران (یک در پنجاه هزار) به چشم می‌خورد. در هر صورت عمل تست دارو برای کسانی که اولین بار پنیسیلین مصرف می‌کنند الزامی است.

تست پنی‌سیلین

برای اجتناب از بروز واکنش آنافیلاکسی هنگام تزریق پنی‌سیلین که می‌تواند کشنده باشد توصیه می‌شود عدم حساسیت سریع بیمار به دارو تست شود.

موارد تست

تست اغلب برای بیمارانی که سن زیر ۱۲ سال دارند به دلیل احتمال کم ایجاد حساسیت قبلی انجام نمی‌شود. همچنین برای بیمارانی که تزریق اخیر (کمتر از یک سال) داشته‌اند انجام نمی‌شود.